2017-01-18 潘劍，王杞章，等 

來(lái)源：《華西口腔醫(yī)學(xué)雜志》2017年2月第35卷第1期

作者：潘劍（通信作者） 王杞章  劉濟(jì)遠(yuǎn)

作者單位：口腔疾病研究國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室  華西口腔醫(yī)院口腔頜面外科（四川大學(xué)），成都610041

[摘要]  雙膦酸鹽類（BPs）藥物是一種強(qiáng)有力的骨吸收抑制劑，已廣泛應(yīng)用于臨床治療中。近年來(lái)，有關(guān)雙膦酸鹽相關(guān)性骨壞死（BRONJ）的報(bào)道日漸增多，該病臨床上以骨面裸露、死骨形成、疼痛、口臭等為特征。由于目前發(fā)病機(jī)理不明確，臨床上尚無(wú)完全有效的治療方法，因此BRONJ的預(yù)防十分重要。本文就BRONJ的發(fā)病機(jī)制、危險(xiǎn)因素、臨床特征、治療預(yù)后等方面的研究現(xiàn)狀進(jìn)行闡述，以期為臨床提供幫助。

[關(guān)鍵詞]  雙膦酸鹽；  頜骨；骨壞死

   雙膦酸鹽類（bisphosphonates，BPs）藥物是一種強(qiáng)有力的破骨細(xì)胞抑制劑，臨床上被廣泛應(yīng)用于預(yù)防或治療由破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)所致的各種骨質(zhì)降解類疾病，如骨質(zhì)疏松癥、Paget’s病、多發(fā)性骨髓瘤、惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移及腫瘤源性高鈣血癥等。近年來(lái)，BPs也開始用于治療一些口腔疾病，如應(yīng)用于牙周炎，可改善牙周病狀況并促進(jìn)骨的再生和礦化[1]，也有記載將其應(yīng)用于種植牙治療[2]。目前臨床上BPs常用的是第二、三代，如唑來(lái)膦酸、阿侖膦酸、帕米膦酸等。雙膦酸鹽相關(guān)性頜骨壞死（bisphosphonaterelatedosteonecrosis of the jaws，BRONJ）作為使用BPs藥物引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)，由口腔科醫(yī)生Marx[3]2003年首次報(bào)道。隨后，國(guó)內(nèi)外的BRONJ病例報(bào)道逐漸增多。根據(jù)美國(guó)口腔頜面外科醫(yī)師協(xié)會(huì)（AmericanAssociation of Oral and Maxillofacial Surgeons，AAOMS）確立的BRONJ診斷標(biāo)準(zhǔn)，可定義BRONJ為：口腔頜面部存在8周未愈合的骨面暴露，且患者正在接受或接受過(guò)BPs藥物治療但無(wú)頭頸部放療史[4]。該病發(fā)病率雖低，但由于嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)，并且尚無(wú)有效根治方法，近年來(lái)受到越來(lái)越多學(xué)者的關(guān)注。

    值得注意的是，根據(jù)現(xiàn)有的文獻(xiàn)報(bào)道，BRONJ只發(fā)生在頜骨，尚未發(fā)生在其他骨。這使得眾多學(xué)者對(duì)BRONJ的發(fā)病機(jī)理產(chǎn)生濃厚興趣。目前學(xué)者們認(rèn)為有以下幾個(gè)原因[5-6]：1）牙槽骨生長(zhǎng)周期極快，BPs作為破骨細(xì)胞抑制劑，可以明顯影響牙槽骨更替周期；2）頜骨通過(guò)牙、牙周膜等直接暴露于外環(huán)境中，易受到細(xì)菌感染等；3）由于牙、咀嚼肌等的存在，頜骨不斷承受著微創(chuàng)傷。

1、病因及危險(xiǎn)因素

    BRONJ的病因比較明確，即因治療疾病（多發(fā)性骨髓瘤、骨質(zhì)疏松癥、惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移等）而使用BPs藥物所導(dǎo)致，實(shí)質(zhì)為使用該類藥物而產(chǎn)生的一種并發(fā)癥。

    BRONJ的危險(xiǎn)因素眾多，可分為全身及局部危險(xiǎn)因素。全身性的危險(xiǎn)因素包括惡性腫瘤、全身放化療、大劑量長(zhǎng)療程使用BPs藥物、類固醇激素的使用以及抗血管再生藥物治療、糖尿病、肥胖、嗜煙酗酒及營(yíng)養(yǎng)狀況等。不同種類不同劑型的BPs也有差別，Bonacina等[7]認(rèn)為注射大劑量唑來(lái)膦酸與BRONJ的發(fā)病密切相關(guān)。Fliefel等[6]對(duì)4879例文獻(xiàn)中報(bào)道的BRONJ患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)其中83.2%均接受靜脈注射BPs。Beninati等[8]也得出類似的結(jié)果，在51名患者中有90%接受靜脈注射BPs。然而這不代表可以忽視口服BPs的影響，AAOMS認(rèn)為持續(xù)口服BPs超36個(gè)月可增加患BRONJ的風(fēng)險(xiǎn)[5]。據(jù)統(tǒng)計(jì)[4]，靜脈給予BPs患者累積發(fā)病率為0.8%~12%，口服BPs為0.01%~0.06%，而接受過(guò)口內(nèi)有創(chuàng)治療的患者發(fā)病率可以提高0.07%~0.34%。使用不同種類BPs發(fā)生BRONJ的情況也不同。含氮BPs較非含氮BPs對(duì)骨和血管的作用更強(qiáng)大[6]，因此也更易導(dǎo)致BRONJ。在含氮BPs中，使用唑來(lái)膦酸平均（21±10.6）月發(fā)病，明顯快于使用帕米膦酸（38.8±16.4）月[9]。

   局部危險(xiǎn)因素有拔牙等牙科手術(shù)史、口腔炎癥、感染、口腔衛(wèi)生不良等。Beninati等[8]的研究結(jié)果顯示，51名患者中61%有侵入性的牙科操作，拔牙占

53%。Tardast等[10]對(duì)46位BRONJ患者進(jìn)行研究，結(jié)果表明61%患者近期有拔牙史，76%患者近期服用過(guò)類固醇激素。Hinson等[11]對(duì)814名BRONJ患者的統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，81.8%患者為腫瘤患者，81.6%患者近期有牙科手術(shù)史，63.7%患者正在化療，52.3%在使用類固醇激素，30.8%為吸煙患者，27.9%患有糖尿病。雖然文獻(xiàn)記載的BRONJ發(fā)病危險(xiǎn)因素有很多種，但各危險(xiǎn)因素的作用大小仍存在爭(zhēng)議。Nisi等[12]認(rèn)為高BPs攝入量、吸煙、類固醇激素的使用、頜骨損傷易導(dǎo)致更嚴(yán)重的BRONJ。而Kim等[13]則認(rèn)為年齡、種族、吸煙、肥胖、惡性腫瘤、口腔衛(wèi)生不良等危險(xiǎn)因素對(duì)BRONJ的發(fā)生影響較小。

2、發(fā)病機(jī)制

    BRONJ的確切發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能的發(fā)病機(jī)制包括破骨細(xì)胞功能障礙、微血管栓塞、細(xì)菌感染、牙科疾患及口腔外科手術(shù)、直接組織毒性、免疫功能異常等；也可能為多種機(jī)制協(xié)同作用，共同形成發(fā)病的微環(huán)境，導(dǎo)致BRONJ發(fā)生。

2.1  破骨細(xì)胞功能障礙學(xué)說(shuō)

    正常情況下，破骨細(xì)胞行使生理性骨吸收的功能，與成骨細(xì)胞協(xié)同作用，在骨骼的形成和發(fā)育過(guò)程中具有重要意義。而在BRONJ患者中，BPs可以抑制破骨細(xì)胞功能，導(dǎo)致骨吸收、骨轉(zhuǎn)化障礙，最終發(fā)生骨壞死。首先，BPs可以改變破骨細(xì)胞形態(tài)及黏附性，Colucci等[14]對(duì)從骨腫瘤巨細(xì)胞提取出的破骨細(xì)胞樣細(xì)胞進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)使用阿倫膦酸的實(shí)驗(yàn)組與未使用阿倫膦酸的對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組對(duì)骨的黏附性降低50%。Fleisch[15]認(rèn)為BPs可以阻止破骨細(xì)胞皺褶緣的形成。其次，BPs抑制了破骨前體細(xì)胞到破骨細(xì)胞的分化，增加了破骨細(xì)胞的凋亡[16]。再次，BPs也可以影響酶的活性，David等[17]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)BPs藥物，尤其是替魯膦酸，可以抑制破骨細(xì)胞V型質(zhì)子泵，影響破骨細(xì)胞的骨吸收功能。此外，F(xiàn)leisch[15]指出多數(shù)BPs可抑制酪氨酸磷酸酯酶。最后，BPs還可以影響成骨細(xì)胞活性，從而改變破骨細(xì)胞—成骨細(xì)胞軸平衡，正常的頜骨吸收重建功能被抑制。Viereck等[18]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)唑來(lái)膦酸和帕米膦酸可以通過(guò)影響成骨細(xì)胞，增加骨保護(hù)蛋白（osteoprotegerin，OPG）的合成，OPG可以中和核因子κB受體活化因子配體（receptoractivator of nuclear factor-κB ligand，RANKL）的作用，后者在破骨細(xì)胞的形成與活化過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用。Mackie等[19]通過(guò)大鼠體外實(shí)驗(yàn)，證實(shí)BPs可使RANKL的表達(dá)量下降。Rogers等[20]則從分子角度闡述了BPs的破骨細(xì)胞抑制機(jī)理，認(rèn)為含氮BPs與非含氮BPs的機(jī)理有所不同。前者通過(guò)抑制破骨細(xì)胞甲戊二羥酸途徑，阻止小G蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的異戊烯化，影響破骨細(xì)胞功能。而后者的機(jī)理則與破骨細(xì)胞毒性代謝產(chǎn)物的形成以及酶的抑制有關(guān)。最新的研究[21-22]發(fā)現(xiàn)，狄諾塞麥作為RANKL的抑制劑，也可以導(dǎo)致BRONJ的發(fā)生，印證了上述破骨細(xì)胞功能障礙學(xué)說(shuō)的分子機(jī)理。

    然而，Weinstein等[23]觀察絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松女性口服3年阿倫膦酸治療后得出了不同的結(jié)論。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用阿倫膦酸后破骨細(xì)胞的數(shù)量增加了2.6倍，且與藥物用量呈正相關(guān)，其中27%為巨大破骨細(xì)胞。停藥1年后仍能夠在體內(nèi)找到巨大破骨細(xì)胞。因此認(rèn)為長(zhǎng)期應(yīng)用雙膦酸鹽能起到促進(jìn)破骨細(xì)胞生長(zhǎng)的作用。

2.2  微血管栓塞學(xué)說(shuō)

    BPs還具有潛在的抗血管生成活性。良好的血供對(duì)于骨骼的平衡與穩(wěn)定至關(guān)重要，BPs可以通過(guò)抗血管活性，改變骨的血流供應(yīng)，導(dǎo)致骨壞死的發(fā)生。有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，Paget’s病患者接受BPs治療之后，其骨髓內(nèi)的血管數(shù)量明顯減少[24]。也有文獻(xiàn)[25-26]記載BRONJ患者壞死骨組織附近的腫瘤血管標(biāo)志物CD-105量下降，反映了BPs的抗血管效應(yīng)。Ferretti等[27]對(duì)18名已經(jīng)發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者展開研究，發(fā)現(xiàn)初次注射唑來(lái)膦酸48h后，患者的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascularendothelium growth factor，VEGF）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（basicfibroblast growth factor，bFGF）、基質(zhì)金屬蛋白酶（matrixmetalloproteinase，MMP）-2等循環(huán)水平顯著下降，說(shuō)明唑來(lái)膦酸具有抗血管生成活性，這種特性可能是導(dǎo)致下頜骨壞死發(fā)生的重要因素。另有研究[28]證明唑來(lái)膦酸可抑制MMP-9的活性。Tang等[26]認(rèn)為BPs（包括非含氮BPs）在體內(nèi)外均可以抑制生長(zhǎng)因子（insulin-likegrowth factor，IGF）-1介導(dǎo)的缺氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia-induciblefactor-1α，HIF-1α）及VEGF信號(hào)通路，進(jìn)而抑制血管生成。Wood等[29]通過(guò)體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)唑來(lái)膦酸還可以抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增生、改變內(nèi)皮細(xì)胞的黏附與轉(zhuǎn)移性能等。這些結(jié)論集中在一起說(shuō)明BPs藥物能夠通過(guò)多種途徑抑制血管生成。這種抗血管活性在抑制腫瘤增殖和控制腫瘤患者病情的同時(shí)也增加了患BRONJ的風(fēng)險(xiǎn)。

2.3  細(xì)菌感染學(xué)說(shuō)

    學(xué)者們也越來(lái)越重視細(xì)菌感染在BRONJ發(fā)病過(guò)程中的地位。Tsurushima等[30]發(fā)現(xiàn)，給注射唑來(lái)膦酸的大鼠接種放線菌后，形成的死骨較對(duì)照組范圍更大。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[11]，顯微鏡下觀察BRONJ壞死組織中有68.8%病例檢測(cè)出有放線菌感染，54.7%檢測(cè)出鏈球菌感染，為最常見(jiàn)的兩種病原菌。其他被檢測(cè)出的細(xì)菌還包括假絲酵母菌、葡萄球菌、克雷白氏桿菌、埃肯菌、嗜血桿菌、梭桿菌、埃希氏菌等。Wei等[31]的試驗(yàn)研究檢測(cè)出鏈球菌為最常見(jiàn)的病原菌（29%），而非放線菌。以上結(jié)論均證明了細(xì)菌在BRONJ發(fā)生中的重要作用。Rasmusson等[32]認(rèn)為細(xì)菌感染是BRONJ發(fā)生必不可少的條件，故該病應(yīng)該被稱為雙膦酸鹽相關(guān)性頜骨骨髓炎（bisphosphonateassociated osteomyelitis of the jaw）更為貼切，但是仍然有BRONJ病例未檢測(cè)到細(xì)菌感染，這與該假說(shuō)相矛盾。盡管放線菌在BRONJ病變組織中的檢出率波動(dòng)較大（39%~100%）[33-34]，但根據(jù)DeCeulaer等[35]得出的結(jié)論，放線菌在大多數(shù)BRONJ患者損傷組織中檢測(cè)出來(lái)，且BRONJ與放線菌頜骨骨髓炎的病理表現(xiàn)很相似，以及針對(duì)放線菌的抗菌治療可以有效緩解BRONJ病情等，基于這些因素，提出BRONJ實(shí)際為BPs介導(dǎo)的放線菌頜骨骨髓炎這一假說(shuō)。

   細(xì)菌感染學(xué)說(shuō)的爭(zhēng)議在于，尚無(wú)法確定是因?yàn)锽Ps首先抑制破骨細(xì)胞功能導(dǎo)致了頜骨壞死，隨后才發(fā)生細(xì)菌感染；還是BPs的直接組織毒性，或口腔有創(chuàng)操作破壞了口腔黏膜，先發(fā)生了細(xì)菌侵入感染，再導(dǎo)致頜骨壞死[34]。為此，還需要更多實(shí)驗(yàn)研究驗(yàn)證細(xì)菌在BRONJ發(fā)病中的作用，以及多種病原菌的相互作用對(duì)BRONJ的影響等。

2.4  “口源性”因素

   除此之外，口腔外科操作及疾患普遍被認(rèn)為是BRONJ發(fā)病的危險(xiǎn)因素。而至今還沒(méi)有臨床病例報(bào)道過(guò)BRONJ發(fā)生在除頜骨外其他骨骼，這也說(shuō)明頜骨可能構(gòu)成了BRONJ發(fā)病的獨(dú)特環(huán)境。除少數(shù)早期發(fā)表的文獻(xiàn)報(bào)道BRONJ有較高的自發(fā)發(fā)病率，如Bagan等[36]記載的20個(gè)病例中45%BRONJ為自發(fā)發(fā)生。多數(shù)患者在服用BPs期間接受過(guò)拔牙、種植手術(shù)、不良修復(fù)體，或是罹患根尖周或牙周疾病等。Niibe等[21]發(fā)現(xiàn)除活動(dòng)義齒外，不良的烤瓷橋橋體下方也可以發(fā)生BRONJ，這可能與橋體下方衛(wèi)生不良或拔牙創(chuàng)未愈合有關(guān)。而Krimmel等[9]通過(guò)對(duì)BRONJ患者的研究，發(fā)現(xiàn)齲失補(bǔ)指數(shù)（DMFT）作為間接反映口腔牙體健康的指數(shù)，也與BRONJ的發(fā)病有關(guān)。當(dāng)DMFT>20時(shí)，發(fā)生BRONJ的時(shí)間（使用BPs14.4月±2.8月）明顯快于DMFT<20時(shí)的發(fā)病時(shí)間（使用

BPs 39.7月±1.1月），而廣泛性牙周炎的存在與否與BRONJ發(fā)病進(jìn)程無(wú)關(guān)。Pichardo等[37]調(diào)查研究的45名BRONJ中沒(méi)有患者為自發(fā)發(fā)病，44名患者均被認(rèn)為是牙科疾患或操作導(dǎo)致的，只有1名患者病因不明確。Fliefel等[6]對(duì)3198個(gè)病例進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，僅有14.8%為自發(fā)發(fā)病。Beninati等[8]認(rèn)為超過(guò)90%BRONJ患者都由口腔問(wèn)題繼發(fā)發(fā)生，完全自然發(fā)病的很少。正是由于大多數(shù)患者都接受過(guò)口腔外科操作或存在牙科疾患，故本文將這一危險(xiǎn)因素納入發(fā)病機(jī)制，認(rèn)為“口源性”因素協(xié)同其他機(jī)制，共同導(dǎo)致BRONJ的發(fā)生。

2.5  其他

   全身性的免疫功能紊亂也可能與BRONJ發(fā)病有關(guān)。Kalyan等[38]研究發(fā)現(xiàn)BRONJ患者較單純暴露于BPs但未患BRONJ的受試者相比，與免疫功能相關(guān)

的基因如RANK、FGF9、AHR等的表達(dá)量明顯降低。故認(rèn)為免疫功能下降與BRONJ發(fā)病有關(guān)，推測(cè)可能是免疫異常增加了口腔的細(xì)菌易感性，協(xié)同細(xì)菌感染機(jī)制，共同導(dǎo)致BRONJ的發(fā)生。然而，免疫功能紊亂的確切原因還無(wú)從得知，可能因?yàn)殚L(zhǎng)期暴露于BPs環(huán)境中所致，也可為患者罹患的疾病如惡性腫瘤導(dǎo)致。此外，化療藥物、糖皮質(zhì)激素也均有免疫功能抑制的作用。Wolf等[39]也通過(guò)體外試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)治療劑量的唑來(lái)膦酸可以通過(guò)影響樹突狀細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等抑制免疫功能。如損害脂多糖介導(dǎo)的核轉(zhuǎn)錄因子（nucleartranscription factor-κB，NF-κB）活化來(lái)影響樹突狀細(xì)胞分化，損害巨噬細(xì)胞的噬菌性等。這些研究結(jié)果提示不應(yīng)忽略全身免疫狀況對(duì)BRONJ的影響，許多患者因?yàn)橛心[瘤、放化療、激素使用病史而導(dǎo)致免疫功能異常，在治療BRONJ口腔局部病變的同時(shí)，應(yīng)該加強(qiáng)對(duì)患者全身狀況的控制。

   另外，Reid[40-41]通過(guò)臨床表現(xiàn)入手，認(rèn)為之所以BRONJ病變均有軟組織缺損、骨面裸露，是因?yàn)锽Ps具有直接細(xì)胞毒性作用，即BPs可以直接破壞口腔軟組織或使拔牙創(chuàng)等不愈合，再繼發(fā)感染，協(xié)同細(xì)菌感染機(jī)制導(dǎo)致BRONJ的發(fā)生。故Reid建議BRONJ患者要及時(shí)停止使用BPs，應(yīng)用抗BPs毒性的藥物治療BRONJ，同時(shí)也要重視抗感染治療。

3、臨床特征

    BRONJ多發(fā)生于藥物使用過(guò)程中或使用后，中老年女性患者相對(duì)多見(jiàn)，可能因?yàn)榻^經(jīng)后女性更易患骨質(zhì)疏松癥、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等需要BPs治療的疾病。BRONJ經(jīng)常發(fā)生在下頜骨（約2/3以上），也可發(fā)生于上頜骨（約1/4）或上下頜骨同時(shí)累及。但現(xiàn)有的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，上頜骨BRONJ病變通常更為嚴(yán)重[12]。BRONJ病變多發(fā)生于拔牙或種植牙等口腔外科操作后，少數(shù)病例為自發(fā)。BRONJ的臨床表現(xiàn)與放射性頜骨壞死類似，患者可能長(zhǎng)期無(wú)明顯癥狀，也可表現(xiàn)為頜骨疼痛或骨面裸露。典型的臨床表現(xiàn)包括疼痛、骨面裸露、軟組織腫脹、感染、牙齒松動(dòng)、溢膿、瘺管形成。也可見(jiàn)骨面暴露但不伴感染癥狀的病例。其他癥狀還包括牙關(guān)緊閉、口臭、復(fù)發(fā)性膿腫、上頜竇炎、口腔上頜竇瘺等。當(dāng)壓迫周圍神經(jīng)時(shí)，可出現(xiàn)劇烈的頜骨疼痛或麻木，病情嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)病理性骨折。根據(jù)Beninati等[8]對(duì)51名BRONJ患者的調(diào)查，出現(xiàn)骨面暴露的病例占85%，有瘺管但無(wú)骨面暴露的占15%，出現(xiàn)疼痛的患者占39%，8%的患者出現(xiàn)牙關(guān)緊閉癥狀，2%患者出現(xiàn)皮膚感覺(jué)異常。Ikeda等[42]報(bào)道了4名上頜骨BRONJ患者并發(fā)鼻竇炎癥狀，如鼻阻塞、鼻瘺等，這些鼻部癥狀可用來(lái)輔助診斷上頜骨BRONJ。宋愛(ài)梅等[43]報(bào)道過(guò)BRONJ患者除有頜骨裸露壞死表現(xiàn)外，還可表現(xiàn)為下前牙區(qū)反復(fù)多發(fā)性牙周膿腫（唇舌側(cè)牙齦紅腫，溢膿，肉芽樣增生），極易與牙周炎導(dǎo)致的牙周膿腫混淆，臨床上需重視鑒別診斷。Mishima等[44]報(bào)道了1例罕見(jiàn)病例，1名同時(shí)患有甲氨蝶呤相關(guān)性淋巴組織增生疾患的BRONJ患者的首發(fā)臨床表現(xiàn)為頦部麻木。這類不典型的臨床表現(xiàn)給BRONJ的診斷帶來(lái)了困難，進(jìn)而影響疾病的治療。更多對(duì)BRONJ疑難病例的歸納與總結(jié)能夠加深臨床醫(yī)師們對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)，避免貽誤病情。

   美國(guó)骨礦鹽研究學(xué)會(huì)（AmericanSociety for Bone and Mineral Research，ASBMR）特別工作組推薦將影像學(xué)表現(xiàn)也納入BRONJ診斷標(biāo)準(zhǔn)，便于判斷疾病的嚴(yán)重程度并制定相應(yīng)的治療計(jì)劃[45]。臨床上常使用BRONJ的影像學(xué)檢測(cè)方法包括全景片、CT、MRI等。全景片可初步、快速地診斷BRONJ，但是如果想準(zhǔn)確地判斷骨壞死的程度和范圍，仍需要使用CT或MRI檢查。Chiandussi等[46]認(rèn)為99Tcm-MDP三維骨掃描可以檢測(cè)到早期骨壞死。BRONJ的影像學(xué)表現(xiàn)各異，據(jù)文獻(xiàn)[46]報(bào)道，對(duì)BRONJ的影像學(xué)表現(xiàn)多描述為溶骨性骨質(zhì)破壞、死骨形成等。而Phal等[47]的研究結(jié)果表明BRONJ主要表現(xiàn)為不同程度的骨質(zhì)硬化，輕癥者可只表現(xiàn)為硬骨板增厚，也可累及牙槽窩邊緣，嚴(yán)重者則表現(xiàn)為廣泛的全層硬化。除了骨質(zhì)硬化，常見(jiàn)的影像學(xué)表現(xiàn)還包括拔牙創(chuàng)不愈合、根尖周陰影、牙周膜間隙增寬、骨質(zhì)溶解破壞、死骨形成、骨膜增生等。根據(jù)Beninati等[8]對(duì)2004—2009年51名患者的調(diào)查顯示，32%影像學(xué)表現(xiàn)為骨蟲蝕狀吸收，24%表現(xiàn)為皮質(zhì)骨溶解，18%骨質(zhì)溶解深達(dá)髓質(zhì)，12%顯示拔牙創(chuàng)不愈，2%出現(xiàn)死骨，另有12%無(wú)明顯影像學(xué)表現(xiàn)，未見(jiàn)明顯的骨質(zhì)硬化影像學(xué)表現(xiàn)?？梢?jiàn)BRONJ影像學(xué)是否經(jīng)常表現(xiàn)為骨質(zhì)硬化仍存在分歧。

   臨床上并不經(jīng)常對(duì)BRONJ進(jìn)行病理學(xué)檢查。一是因?yàn)閷?duì)壞死組織進(jìn)行活檢屬于有創(chuàng)操作，留下創(chuàng)口不易愈合，還容易造成繼發(fā)感染，加重患者病情。二是往往通過(guò)臨床表現(xiàn)、病史以及影像學(xué)表現(xiàn)等就可以做出診斷。因此臨床上只有考慮腫瘤有頜骨轉(zhuǎn)移時(shí)才行活檢。BRONJ的病理學(xué)主要表現(xiàn)為骨質(zhì)壞死，破骨細(xì)胞減少，Howship陷窩缺失，中性粒細(xì)胞等多種炎細(xì)胞浸潤(rùn)等[48-49]。也有文獻(xiàn)[50]報(bào)告稱未發(fā)現(xiàn)明顯的炎細(xì)胞浸潤(rùn)。研究[49]發(fā)現(xiàn)血管管腔閉塞只在少于1/3的病例中被檢測(cè)到。

4、治療

   目前臨床上BRONJ的治療手段多種多樣，但尚缺乏理想有效的治療方法。治療方法大體分為保守治療及手術(shù)治療兩種。又可細(xì)分為保守治療，微創(chuàng)手術(shù)治療（清創(chuàng)術(shù)、死骨切除術(shù)），傳統(tǒng)手術(shù)治療（頜骨切除術(shù)等），以及眾多新型治療方法，如激光治療、臭氧治療、高壓氧療、生長(zhǎng)因子治療、特立帕肽（重組人甲狀旁腺激素）、熒光介導(dǎo)骨切除術(shù)等[6]。由于尚無(wú)公認(rèn)的判斷BRONJ治療成功的標(biāo)準(zhǔn)[51-52]，BRONJ的治療方法也沒(méi)有完全統(tǒng)一。如果將控制病情、消除癥狀、提高生活質(zhì)量作為治療標(biāo)準(zhǔn)，醫(yī)師們可能會(huì)更傾向于保守治療；而將徹底達(dá)到臨床愈合，黏膜完整作為治療標(biāo)準(zhǔn)，則醫(yī)師們往往采取手術(shù)治療。臨床上多數(shù)BRONJ患者同時(shí)伴有營(yíng)養(yǎng)不良、體質(zhì)虛弱，因此保守的全身支持治療必不可少。手術(shù)治療由于可能無(wú)法徹底清除壞死組織，并使毗鄰骨更多的暴露出來(lái)，導(dǎo)致骨壞死進(jìn)一步惡化，臨床選擇需慎重。

    AAOMS將BRONJ分為4期[53]，具體如下。0期：無(wú)死骨，且無(wú)明顯影像學(xué)表現(xiàn)及臨床癥狀；1期：檢測(cè)到死骨或可探及骨面的瘺管，無(wú)明顯臨床癥狀，無(wú)感染表現(xiàn)；2期：死骨或可探及骨面的瘺管出現(xiàn)并伴有感染癥狀，表現(xiàn)為病變區(qū)疼痛、紅斑，伴或不伴有溢膿；3期：死骨或可探及骨面的瘺管出現(xiàn)并伴疼痛、感染，并至少包括1種表現(xiàn)（病理性骨折、口外瘺管、口鼻或口腔上頜竇通連、下頜骨下緣或竇底骨質(zhì)溶解破壞等）。AAOMS針對(duì)BRONJ不同階段分別給予了不同的治療建議[4]：1、2期BRONJ患者的治療主要是保守治療，目的在于阻止病變進(jìn)展，防止由慢性感染引起的并發(fā)癥發(fā)生。具體處理包括對(duì)死骨的保守性清創(chuàng)、局部使用聚乙烯酮碘溶液沖洗、0.12%氯己定含漱、抗菌治療、消除疼痛等。只有3期的BRONJ才考慮行手術(shù)治療，手術(shù)治療的目的是徹底清除死骨。根據(jù)壞死范圍，手術(shù)治療包括死骨刮除術(shù)及擴(kuò)大切除術(shù)等。當(dāng)患者出現(xiàn)下頜骨病理性骨折時(shí)，需要行下頜骨部分切除重建術(shù)。

    Beninati等[8]的研究結(jié)果證實(shí)了保守治療對(duì)BRONJ患者的重要性，在經(jīng)過(guò)治療后的64處BRONJ病變有30%（19處）最終痊愈，而這19處病變有74%（14處）采取保守治療（包括對(duì)死骨的保守性清創(chuàng)）。Vanden Wyngaert等[54]的研究結(jié)果相似，53%的BRONJ病例在接受保守治療后病變處的黏膜完全愈合，37%病情穩(wěn)定。

    Ikeda等[42]對(duì)BRONJ患者病變組織進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)致病菌對(duì)常規(guī)抗生素廣泛耐藥，但所有細(xì)菌均對(duì)西他沙星敏感。試驗(yàn)中20名患者全部接受西他沙星，4周后根據(jù)患者病情接受不同程度的手術(shù)治療，最終19名患者癥狀明顯緩解或痊愈。因此建議所有骨面暴露或有口內(nèi)外瘺管的患者都使用西他沙星，可以有效地控制感染，促進(jìn)愈合。

   但仍有許多學(xué)者認(rèn)為單純保守治療效果不理想，應(yīng)該結(jié)合手術(shù)治療[10]。Holzinger等[55]的研究顯示，88位BRONJ患者接受外科治療后病情緩解，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者分別占其中的19%、56%、25%。有59%患者手術(shù)治療后口腔黏膜完全恢復(fù)健康，其他患者中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期病變分別占19%、13%、8%。這組數(shù)據(jù)表明外科治療可以不同程度地改善患者病情，是治療BRONJ的一種有效手段。該研究也發(fā)現(xiàn)，自發(fā)發(fā)生的BRONJ術(shù)后恢復(fù)最好，由拔牙、不良修復(fù)體繼發(fā)的BRONJ術(shù)后恢復(fù)次之，預(yù)后最差為種植體植入后發(fā)生的BRONJ；罹患惡性腫瘤、發(fā)生在上頜的BRONJ預(yù)后也不佳。這說(shuō)明不同個(gè)體對(duì)手術(shù)治療的反應(yīng)不同，所以臨床上應(yīng)該結(jié)合患者的自身?xiàng)l件，決定是否采取手術(shù)治療。

   除保守治療及手術(shù)治療外，近年來(lái)還出現(xiàn)了高壓氧療、激光治療、臭氧治療等新型治療方式。高壓氧療被認(rèn)為是一種有效的輔助治療手段，可以促進(jìn)傷口愈合，減輕炎性水腫，活化干細(xì)胞，調(diào)節(jié)骨轉(zhuǎn)化等[56]。近期研究[57-58]發(fā)現(xiàn)，高壓氧療可以產(chǎn)生活性氧和活性氮，是影響傷口愈合的重要因素。有文獻(xiàn)報(bào)道稱低強(qiáng)度激光治療可以有效地緩解疼痛、水腫、溢膿、瘺管等臨床表現(xiàn)，推測(cè)止痛的機(jī)理可能是促進(jìn)內(nèi)啡肽生成，也可能與活化巨噬細(xì)胞抗炎作用、減輕局部水腫有關(guān)[58]。但現(xiàn)在尚未明確適用于各期BRONJ的激光治療具體強(qiáng)度是多少，還需開展更多有關(guān)于個(gè)體化激光治療的研究。

5、預(yù)防

   由于目前BRONJ缺乏有效的治療措施，因此，預(yù)防BRONJ的發(fā)生顯得尤為重要。對(duì)于骨質(zhì)疏松癥、惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移等患者來(lái)說(shuō)，BPs治療仍不可替代，因此建議患者在BPs治療前及過(guò)程中定期接受口腔科檢查，拔牙等口腔操作應(yīng)在BPs治療前完成，拔牙后應(yīng)等待至少4~6周，骨質(zhì)基本愈合后再行BPs治療[59]。更為重要的是，患者應(yīng)該自覺(jué)維護(hù)口腔衛(wèi)生，樹立良好的口腔衛(wèi)生觀念，合理使用口腔保健措施。如果患者在BPs治療過(guò)程中需要接受拔牙或其他口腔科手術(shù)，應(yīng)該考慮暫停BPs的使用，且合理搭配使用抗菌藥物，拔牙時(shí)采用微創(chuàng)拔牙技術(shù)等。Abtahi等[60]對(duì)應(yīng)用BPs的大鼠展開研究，發(fā)現(xiàn)拔牙后即刻用黏骨膜瓣覆蓋拔牙創(chuàng)可以有效地防止BRONJ發(fā)生。此外，臨床醫(yī)生也需慎重選擇BPs的種類、劑量、劑型、療程等。盡量選用非含氮低效能的BPs藥物，盡量避免靜脈給藥，盡量避免聯(lián)合使用兩種以上的BPs等。由于BPs類藥物半衰期長(zhǎng)，停藥一段時(shí)間后仍可發(fā)生頜骨壞死，故治療結(jié)束后口腔定期隨訪也很重要?；颊叩娜頎顩r也應(yīng)被給予足夠的重視，使用BPs前應(yīng)盡量改善患者的全身狀況，同時(shí)減少免疫抑制劑、抗血管生成藥物的使用等。

6、總結(jié)

   雖然目前BRONJ發(fā)病率很低，但是一旦發(fā)生，患者往往會(huì)有嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)，極度影響患者生活質(zhì)量。加之發(fā)病機(jī)理不明確，給BRONJ的治療帶來(lái)困難，因此近年來(lái)BRONJ受到學(xué)者的廣泛關(guān)注。

   自從BRONJ被報(bào)道后，越來(lái)越多的文獻(xiàn)研究該病的發(fā)病機(jī)制。破骨細(xì)胞功能抑制、微血管栓塞、細(xì)菌感染機(jī)制被多數(shù)學(xué)者認(rèn)可，但尚沒(méi)有研究明確究竟哪一機(jī)制占主導(dǎo)作用，或是共同作用導(dǎo)致發(fā)病。本文除了論證這些機(jī)制外，還將口腔操作或疾患這一危險(xiǎn)因素——“口源性”因素納入發(fā)病機(jī)制。因?yàn)槠駷橹古R床病例報(bào)道過(guò)的BRONJ均發(fā)生在頜骨，且大多數(shù)患者患病前都接受過(guò)口腔操作，如拔牙、植入種植體、不良修復(fù)體等，或患有口腔疾患，口腔可能是BRONJ發(fā)病的特異性環(huán)境。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為口腔操作或疾患為細(xì)菌提供了通路，從而導(dǎo)致BRONJ發(fā)生。對(duì)“口源性”機(jī)制的確切作用及與其他發(fā)病機(jī)制的相互關(guān)系的研究具有深遠(yuǎn)意義，可為BRONJ的防治開辟新的方向。另外，筆者認(rèn)為還需要進(jìn)行一系列動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，研究牙齒的存在與BRONJ發(fā)病的關(guān)系，明確能否將“口源性”發(fā)病機(jī)制這一大范圍縮窄為“牙源性”發(fā)病機(jī)制。

   根據(jù)大量病例報(bào)道，BRONJ的臨床表現(xiàn)與放射性頜骨壞死類似，多數(shù)病例沒(méi)有特異性，但也有少數(shù)報(bào)道發(fā)現(xiàn)一些并不常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)如牙周膿腫、頦部麻木。因此臨床上不能忽略這些罕見(jiàn)的表現(xiàn)，要重視對(duì)使用BPs的人群進(jìn)行定期口腔檢查，避免貽誤病情。而BRONJ的診斷，也不能僅僅局限于經(jīng)驗(yàn)性的臨床診斷，必要時(shí)要結(jié)合影像學(xué)檢查，甚至病理檢查做出正確的診斷。

   目前臨床上BRONJ的治療主要分為保守治療和手術(shù)治療，學(xué)者對(duì)于采取何種治療方法仍有較大分歧，雖然AAOMS認(rèn)為大多數(shù)病例應(yīng)該使用保守治療，但越來(lái)越多的文獻(xiàn)報(bào)道手術(shù)治療有較高的治愈率。筆者認(rèn)為是否采取手術(shù)治療應(yīng)該結(jié)合危險(xiǎn)因素，即采用個(gè)性化治療方式，評(píng)估患者整體情況后決定治療方案。如果BRONJ患者同時(shí)患有惡性腫瘤，或是口腔有嚴(yán)重的牙科操作創(chuàng)傷、免疫力較差等，考慮到患者手術(shù)治療預(yù)后較差，建議采取保守治療，達(dá)到消除患者疼痛，維持生活質(zhì)量的目的。因?yàn)槟壳吧袩o(wú)理想的治療方法，因此BRONJ的預(yù)防顯得尤為重要。由此可見(jiàn)，從發(fā)病機(jī)制及危險(xiǎn)因素等方面開展更多的研究對(duì)BRONJ的治療和預(yù)防具有十分重要的臨床指導(dǎo)意義。

[參考文獻(xiàn)]（略）

詳見(jiàn)《華西口腔醫(yī)學(xué)雜志》2017年1月第35卷第1期